「320013」I期数据积极

简述I期数据积极!双特异性CAR-T疗法:高效抗肿瘤 ORR达82% 壹配资网门户,从实际情况入手

  CD19 CAR-T细胞疗法是复发难治性B细胞恶性肿瘤患者一种新的突破性免疫治疗途径。尽管早期的治疗效果令人兴奋,但对于侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)来说,只有30%-40%的患者在使用CD19 CAR-T细胞产品治疗后可保持长期的无进展生存,这表明大多数患者要么不响应CD19 CAR-T细胞疗法,要么在最初响应后病情会复发。一种常见的复发机制是,癌细胞上CD19抗原下调,出现CD19阴性克隆。接受CD19 CAR-T细胞疗法治疗后复发的B细胞NHL患者的活检显示,大约30%的患者肿瘤为CD19阴性。

  来源: Nature Medicine

  同时靶向多个B细胞抗原已被提出作为一种治疗策略,以降低抗原阴性克隆逃逸介导的复发风险。10月5日,发表在Nature Medicine杂志上的一项研究中,来自美国威斯康星医学院的一个研究团队报道了在复发B细胞恶性肿瘤患者中调查双特异性CD20xCD19 CAR-T细胞疗法的首个I期试验(NCT03019055)的结果。

  临床前研究表明,双特异性CD20xCD19慢病毒CARs不仅能够减轻靶受体(targeted receptors)的下调,还能够减轻至少一种非目标B细胞受体(即CD22)的下调。这些数据为利用双特异性CD20xCD19慢病毒(bispecific anti-CD20,anti-CD19 4-1BB–CD3ζ lentiviral,LV20.19)CAR-T细胞治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤(包括NHL和慢性淋巴细胞白血病)的I期临床研究提供了支持。

  患者特征(来源:Nature Medicine)

  在这项剂量递增、队列扩展试验中,CAR-T细胞的剂量范围为2.5×105-2.5×106 cells per kg。由于剂量递增队列

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未显示剂量限制毒性(DLTs),因此,2.5×106 cells per kg这一剂量被用于队列扩展研究。根据protocol,22例患者接受了LV20.19 CAR-T细胞治疗。

  临床结果(来源:Nature Medicine)

  在CAR-T细胞特异性毒性方面,64%的患者(n=14)出现了细胞因子释放综合征(CRS),其中5%(n=1)患者出现3-4级CRS。32%的患者(n=7)出现神经毒性,其中,14%的患者(n=3)为3-4级神经毒性。所有患者的神经系统全部恢复。有1例接受2.5×106 cells per kg剂量治疗的患者出现DLT,表现为CRS 4级和神经毒性4级,需要重症监护室(ICU)级护理。没有其他患者需要ICU级护理、插管或升压。为了管理CRS和/或神经毒性,7例患者需要托珠单抗治疗,7例患者使用了皮质类固醇。没有死亡归因于LV20.19 CAR-T细胞治疗。

  疗效方面,第28天总缓解率(ORR)为82%(18/22),14例患者(64%)达到完全缓解(CR),4例患者(18%)为部分缓解(PR)。4例患者在第28天表现出疾病进展(PD)。接受最高剂量(2.5×106 cells per kg)双特异性CAR-T细胞的患者(n=16),第28天ORR为88%,CRR达75%(12/16);其中,接受最高剂量非低温保存双特异性CAR-T细胞治疗的患者(n=12),第28天ORR为100%,CRR达92%。

  小贴士:该试验中部分患者输注了低温保存的双特异性CAR-T细胞,部分患者输注了非低温保存的LV20.19 CAR-T细胞(这些细胞利用CliniMACS Prodigy系统进行现场生产)。

  来源:Nature Medicine

  所有患者的中位总生存期为20.3个月(上图)。在day 0(30%)和day 1(70%)分两次进行CAR-T细胞输注的患者(n=16)与在day 0接受单次输注的患者(n=6)的临床响应、CRS或神经毒性没有差异。

  来源:Nature Medicine

  此外,临床响应与肿瘤中CD19或CD20的基线表达也无相关性。

  来源: Nature Medicine

  分析还显示,LV20.19 CAR-T细胞的体内扩增和持久性按患者的响应程度分层。在第28天有响应的患者外周血中CAR-T细胞数量在第7-12天达到峰值,然后在第90天细胞数量下降到低水平或无法检测的水平(上图)。

  每位患者的临床响应和响应持续时间(来源:Nature Medicine)

  值得注意的是,在复发或治疗失败的患者中没有观察到CD19抗原的丢失。

  综合以上数据,研究者们认为,现场制备并输注非非低温保存的LV20.19 CAR-T细胞是可行的,且表现出了良好的安全性、较低的毒性以及较高的疗效。双特异性CARs可能能够通过减轻靶抗原下调来改善临床响应。

  来源: Science Translational Medicine

  10月28日,Science Translational Medicine针对该研究配发了题为“Bispecific CAR T cells have a dual grasp on tumors”的评论文章。作者指出,来自首个I期临床试验的数据表明,双特异性CD20xCD19 CAR-T细胞疗法是安全的。疗效方面,一个关键点是,所有12例接受高剂量、新鲜生产的双特异性CAR-T细胞治疗的患者全部有响应(第28天ORR为100%,CRR达92%),相比之下,43%接受低温保存双特异性CAR-T细胞的患者治疗失败。这表明,应用新鲜生产的T细胞可能是治疗成功的关键。未来,为了成功的临床应用,必须解决生产方面的挑战。不过,总体来说,靶向肿瘤细胞上的双抗原将是使CAR-T疗法在抗癌应用中释放更大潜能的一种很有前途的策略。

  1# Nirav N. Shah et al. Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial. Nature Medicine(2020).

  2# Bence Gyrgy et al. Bispecific CAR Tcells have a dual grasp on tumors. Science Translational Medicine(2020).

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